摘要： 一位肠癌患者用PD-1抑制剂效果很好，复查时却发现MSI状态变了，这是怎么回事？MSI状态在治疗过程中会发生改变吗？这篇文章从真实案例出发，为你讲清楚MSI状态动态变化的可能性、背后的三大原因，以及这种改变对免疫治疗效果的真实影响。最后，专家给出了关于何时需要复查MSI的实用建议。

MSI状态在治疗过程中会发生改变吗？——一篇给你讲明白的科普

老张确诊晚期肠癌时，基因检测报告上“MSI-H”（高度微卫星不稳定）这几个字，曾给他带来巨大希望。医生告诉他，这意味着他对PD-1抑制剂这类免疫治疗药物很可能有“神效”。果然，用药后肿瘤明显缩小，全家人都松了口气。然而，治疗一年后的一次常规复查影像却提示，肝上出现了一个新的可疑小病灶。再次穿刺活检并进行检测，结果令人意外：这个新病灶的MSI状态变成了“MSS”（微卫星稳定）。全家人的心又揪了起来：MSI状态在治疗过程中会发生改变吗？ 如果会变，之前的治疗还有效吗？未来的路该怎么走？

开头先说说：MSI状态到底是什么？为啥这么重要？

简单打个比方，如果把我们的细胞比作一个精密运行的工厂，DNA就是工厂的“设计图纸”。细胞在分裂复制时，需要准确无误地复印这份图纸。而“错配修复（MMR）”系统，就是工厂里的“质检员”，专门负责校对复印过程中出现的错误。如果这个质检员“失职”或者“旷工”了（即MMR功能缺陷），图纸上的错误就会越积越多，导致细胞功能紊乱，这就是“微卫星不稳定（MSI）”状态。

MSI-H的肿瘤，因为积累了大量的基因突变（尤其是移码突变），会产生很多正常细胞没有的“新抗原”。这些新抗原就像插在肿瘤细胞上的“异形旗”，很容易被我们身体里的免疫系统（特别是T细胞）识别出来，并发起攻击。PD-1/PD-L1抑制剂这类免疫药物的作用，就是解除肿瘤对T细胞的“刹车”，让免疫大军能更猛烈地攻击这些插满旗子的坏细胞。所以，MSI-H成为了预测免疫治疗疗效的一个非常强大的生物标志物，尤其在肠癌、胃癌、子宫内膜癌等领域，几乎是“金标准”。

大家最关心的：MSI状态在治疗过程中会发生改变吗？

答案是：有可能，而且这并非罕见现象。 传统观念认为，MSI状态是肿瘤的一种“固有属性”，由胚系突变或体细胞突变导致MMR基因失活造成，在肿瘤发生初期就决定了，应该“从一而终”。但越来越多的临床观察和研究表明，事情没那么简单。

肿瘤不是一块铁板。它内部存在着“异质性”——就像一片森林，里面有不同种类的树木。最初活检取到的，可能只是这片“森林”中MSI-H特征最明显的那一小块区域。而其他原本就存在的、或者后期新长出来的MSS亚克隆（可以理解为另一种树），在免疫治疗的强大压力下，可能被“选择”出来，逐渐成为优势群体。这就是为什么老张的原发灶是MSI-H，而肝转移新病灶却测出MSS。所以，直接回答“MSI状态在治疗过程中会发生改变吗？”这个问题，我们必须考虑肿瘤的动态演变和治疗施加的选择压力。

如果会变，是什么原因导致的？3个关键点

1. 肿瘤的“内心世界”本就复杂：空间异质性。 在确诊时，肿瘤内部可能就已经同时存在MSI-H和MSS的细胞亚群。初始活检就像用吸管在一杯混合果汁里吸了一口，如果吸到的是芒果块（MSI-H），报告就是MSI-H；但杯底可能还沉着不少西米露（MSS）。治疗前的单次活检，很可能无法反映肿瘤的全貌。
2. 治疗就像一场“自然选择”：克隆演化。 免疫治疗对MSI-H的细胞杀伤效果极强，相当于在森林里放了一把专门烧某种树的火。MSI-H细胞被大量清除，而原本占少数的、对免疫治疗不敏感的MSS细胞却幸存下来。它们获得了生长空间，趁机扩增，最终成为主导。这个过程被称为“免疫编辑”或“克隆选择”。
3. 获得性耐药的新机制：MMR功能恢复？ 这是更前沿的发现。极少数情况下，肿瘤细胞可能通过某些复杂的遗传学变化，让原本失活的MMR基因“死灰复燃”，恢复了错配修复功能。这样一来，细胞复制错误变少，新抗原产生也随之减少，MSI-H状态就逆转为MSS或MSI-L（低度不稳定）。这种细胞对免疫攻击的“可见度”下降，从而逃避免疫杀伤。

变了会怎样？对免疫治疗效果有影响吗？

这是患者和医生最揪心的问题。MSI状态由MSI-H转变为MSS，通常与疾病进展或免疫治疗耐药相关联。

当MSS克隆成为主流，意味着肿瘤整体上对免疫治疗的敏感性会下降。因为MSS肿瘤细胞表面那种能吸引免疫攻击的“异形旗”（新抗原）少了很多，PD-1抑制剂松开刹车后，免疫系统可能也找不到明确的攻击目标，导致疗效大打折扣或失效。临床上，这可能表现为初始治疗有效后，肿瘤再次开始生长，或在新的部位出现转移灶，就像老张遇到的情况。

但这并不意味着前期的治疗白费了。前期对MSI-H克隆的有效清除，本身已经为患者带来了显著的临床获益（肿瘤缩小、无进展生存期延长）。关键在于，当出现进展且怀疑MSI状态可能改变时，需要调整策略。治疗思路可能从单纯的免疫治疗，转向联合化疗、靶向治疗，或针对MSS肿瘤的新一代免疫联合方案。

那我们需要反复检测MSI状态吗？什么时候该复查？

并不是所有患者都需要常规、反复地检测MSI状态。盲目复查会增加经济负担和创伤风险。但在一些关键节点，重新评估的价值非常大。

当免疫治疗一段时间后出现明确进展时： 这是最重要的复查指征。特别是出现新的、孤立的转移灶（医学上称“寡进展”），强烈建议对新的病灶进行穿刺活检，不仅看病理类型，更要重新做基因检测，明确MSI状态在治疗过程中是否发生了改变。这直接决定下一步是继续免疫治疗、局部处理（如放疗、消融），还是必须更换全身治疗方案。
初始活检组织量少或质量不佳时： 如果第一次检测因为样本问题结果存疑，在治疗决策的关键点，可以考虑获取新样本进行确认。

• 考虑跨线治疗时： 比如一线免疫治疗失败后，是否在二线继续尝试其他免疫联合疗法？重新评估MSI等生物标志物，能为决策提供更扎实的依据。

复查的金标准仍然是对新鲜肿瘤组织的活检和检测。液体活检（抽血查ctDNA）监测MSI状态是一个非常有前景的无创方法，动态监测更方便，但目前技术仍在优化，其结果解读和临床指导意义需要更充分的证据，通常作为组织检测的补充。

最后总结：关于MSI状态，医生想给你的几点建议

MSI状态是免疫治疗路上的一盏关键指示灯，但它并非一成不变。认识到 “MSI状态在治疗过程中会发生改变吗？”这个问题的答案是肯定的，是我们更精准管理肿瘤的第一步。它提醒我们，肿瘤是会“进化”的对手。

对于患者和家属，不必为此过度焦虑，而应将其视为一种需要被了解和管理的科学现象。与您的主治医生保持充分沟通，在疾病出现重要变化时，共同讨论再次活检和检测的必要性。未来的肿瘤治疗，一定是动态监测、动态评估、动态调整的“精准动态战”。随着检测技术的进步，特别是液体活检的普及，我们有望像监测血糖一样更便捷地监测肿瘤的分子特征变化，从而更及时地调整治疗策略，让免疫治疗这把“利器”发挥更持久、更智能的作用。