摘要： 拿到“PD-L1阴性”的检测报告，很多患者和家属心里一沉，感觉免疫治疗的大门关上了。但事实并非如此绝对。这篇文章，咱们就从一个真实病例聊起，看看肿瘤科医生面对PD-L1阴性患者，是怎么想办法提高免疫治疗效果的。我们会谈到TMB、MSI这些“备用钥匙”，聊聊“免疫+化疗/靶向/抗血管”这些组合拳，还会分析肿瘤微环境里那些...

PD-L1阴性患者，有没有办法提高免疫治疗的效果？—— 资深医学专家为你支招

老李拿着肺癌病理报告，眉头紧锁。“PD-L1表达阴性，TPS<1%”，这几个字像盆冷水。主治医生却拍了拍他肩膀：“别急，阴性不代表没路走，咱们手里还有别的牌。” 几个月后，老李在“免疫联合化疗”的方案下，肿瘤明显缩小。这个案例在肿瘤科并不少见，它尖锐地提出了一个问题：对于PD-L1阴性患者，有没有办法提高免疫治疗的效果？答案是复杂但充满希望的，它引导我们超越单一的PD-L1指标，进入一个更立体的决策维度。

开头先别灰心！PD-L1阴性不等于“没机会”

PD-L1检测像是一把最常用的钥匙，去打开免疫治疗的“锁”（PD-1/PD-L1通路）。钥匙不匹配（阴性），当然会增加开锁难度，但这绝不意味着门被焊死了。肿瘤的免疫识别是个极其复杂的过程，PD-L1只是其中一个环节。检测本身也有讲究：用的什么抗体？判读标准是TPS还是CPS？肿瘤本身存在异质性，穿刺取到的那一小块组织，能完全代表整个肿瘤的情况吗？有时候，血液中循环肿瘤细胞（CTC）的PD-L1表达甚至是阳性的。所以，PD-L1阴性患者，有没有办法提高免疫治疗的效果，这个问题的出发点，就是不能把PD-L1当成唯一的“审判官”。临床实践中，医生绝不会仅凭这一项结果就彻底否决免疫治疗的可能性，而是会启动更全面的评估。

第一招：看看你手里的“其他王牌”——TMB和MSI

当PD-L1这把钥匙不太好用时，医生会立刻去检查患者有没有其他“备用钥匙”。这里面最重要的两把，就是肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）。

TMB高，意味着肿瘤细胞因为基因突变产生了大量“新抗原”。这些陌生的蛋白质就像插在肿瘤细胞上的“小旗子”，更容易被免疫系统识别和攻击。所以，即便PD-L1阴性，只要TMB够高，免疫治疗药物单用也可能有不错的效果。像在一些黑色素瘤、非小细胞肺癌患者中，高TMB就是预测免疫疗效的独立生物标志物。

MSI-H/dMMR则是另一张“王牌”。这类肿瘤因为DNA错配修复功能缺陷，积累了海量突变，新抗原更多，而且肿瘤微环境中往往已经有不少免疫细胞浸润，属于“热肿瘤”。对于MSI-H的实体瘤患者，无论PD-L1表达如何，免疫检查点抑制剂都已被批准作为重要的治疗选择。所以，全面评估TMB和MSI状态，是为PD-L1阴性患者寻找免疫治疗机会的关键一步。这就像打仗，正面强攻（PD-L1）受阻，那就看看能不能利用敌人内部的混乱（高突变）来取胜。

第二招：试试“组合拳”——免疫治疗的黄金搭档

如果手里的“王牌”也不够突出，怎么办？现代肿瘤治疗最有力的策略之一就是打“组合拳”。单用免疫药物可能力量不足，那就给它找个强力帮手，改变战场态势。

“免疫+化疗”是目前证据最充分、应用最广泛的组合。化疗药物不仅能直接杀伤肿瘤细胞，造成肿瘤细胞应激死亡，还能在死亡过程中释放更多肿瘤抗原，相当于给免疫系统提供了更丰富的“敌情信息”。同时，化疗可以清除一部分抑制免疫的细胞，比如调节性T细胞。这套组合拳下来，能把一部分“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，从而克服PD-L1阴性的限制。老李用的正是这个策略。

“免疫+抗血管生成药物”是另一个聪明打法。肿瘤为了生长，会滋生紊乱的新生血管，这种血管不仅供氧效率低，还会营造一个缺氧、酸性的恶劣微环境，强烈抑制免疫细胞功能。抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）能重整这些血管，改善肿瘤内部的“交通”和“环境”，让免疫细胞更容易进入并发挥作用。两者联用，有“1+1>2”的协同效果。

对于有特定驱动基因突变的患者，“免疫+靶向”或“免疫+放疗”也是值得探讨的方向，但需格外警惕叠加的毒副作用。这些联合策略的核心目的，就是通过外部干预，为免疫治疗创造成功的条件，直接回应了PD-L1阴性患者，有没有办法提高免疫治疗的效果这一临床难题。

第三招：关注肿瘤的“周边环境”——这些因素也很重要

疗效好不好，不光看武器（药物）和靶子（肿瘤标志物），还得看战场环境——肿瘤微环境。这里头门道很多。

肠道菌群，这个看似不相干的因素，现在被证实深刻影响免疫疗效。肠道里某些有益菌群能增强全身性的抗肿瘤免疫应答。一些研究发现，服用特定抗生素破坏菌群的患者，免疫治疗效果会打折扣。这提示我们，维持健康的肠道环境或许是个辅助手段。

患者自身的全身状态，比如营养状况、是否长期使用激素、有没有潜在的自身免疫性疾病，都会微妙地影响免疫系统的战斗力。一个营养良好、机能状态佳的患者，免疫系统的储备和调节能力更强，更有可能从治疗中获益。

甚至，既往治疗的线数也有关系。通常来说，一线治疗时患者的身体状况和肿瘤微环境相对“原始”，可能比后线治疗时对免疫治疗更敏感。这些因素虽然不像TMB那样有明确的检测数值，但在医生制定个体化方案时，都是需要放在天平上仔细考量的砝码。

最后，给PD-L1阴性患者的几点实在建议

面对PD-L1阴性的结果，与其焦虑，不如主动与主治医生深入沟通以下几个问题：
1. “我的TMB和MSI状态查了吗？” 务必确认是否已进行这些能提供额外机会的检测。
2. “我适合哪种联合治疗方案？” 基于你的肿瘤类型、身体状况和既往治疗，探讨“免疫+化疗”、“免疫+抗血管”等组合的潜在获益与风险。
3. “治疗过程中需要监测什么？” 了解除了影像学评估，是否需关注免疫相关不良反应，以及如何管理。
4. “有临床试验可以参加吗？” 对于标准方案有限的患者，参与针对PD-L1阴性人群的新药或新组合临床试验，是获得前沿治疗的重要途径。

未来，针对PD-L1阴性患者的研究方向将更加精细。比如，开发新型的免疫激动剂（如激活CD40、OX40等），而非仅仅解除PD-1/PD-L1这个“刹车”；探索肿瘤内免疫细胞的空间分布特征；利用人工智能整合多组学数据来预测疗效。科学的目标从未停歇：让每一位患者，无论其PD-L1表达如何，都能在精准医学的图谱上，找到属于自己的有效治疗路径。这条路或许曲折，但希望之光正从多个角度透射进来。