摘要： 拿到一份PD-L1阴性但TMB高的检测报告，很多患者和家属都懵了：这免疫治疗到底还能不能用？这篇文章不讲复杂理论，就用大白话告诉你，为什么这两个指标会“打架”，医生又是怎么根据最新证据做决定的。我们会聊聊PD-L1和TMB到底代表什么，有哪些研究支持TMB高患者获益，以及你下一步该怎么做。

PD-L1阴性，但TMB高，还能用免疫治疗吗？

李阿姨拿着肺癌的病理报告，眉头紧锁。报告上白纸黑字写着：PD-L1表达阴性（TPS<1%）。她心里一沉，之前听病友说，这个阴性可能意味着用不了效果很好的免疫药。但报告下面还有一行：肿瘤突变负荷（TMB）高达18 mut/Mb，属于高TMB。主治医生看完后，却依然在治疗方案里列入了免疫检查点抑制剂。“PD-L1阴性，但TMB高，还能用免疫治疗吗？”李阿姨和家人的心里画上了一个巨大的问号。这个看似矛盾的情况，在临床上并不少见，恰恰反映了肿瘤免疫治疗的复杂性。

PD-L1阴性，是不是就等于“免疫治疗没门”了？

很多患者把PD-L1检测结果看作一张“入场券”，阴性似乎就等于被拒之门外。这种理解过于绝对了。PD-L1检测更像是在特定时间、特定地点给肿瘤细胞拍的一张“快照”。肿瘤内部本身存在异质性，穿刺取到的组织样本，可能恰好没取到PD-L1表达高的区域。这就像在一片森林里只看了几棵树，不能说整片森林都没有某种植物。此外，不同的检测平台、使用的不同抗体、设定的阳性阈值（比如1%、50%）都会直接影响结果判读。临床上确实有部分PD-L1阴性的患者，使用免疫治疗后取得了意想不到的好效果。因此，“PD-L1阴性”这个结论，需要谨慎看待，它提示了一种可能性，但绝非最终判决书。

TMB高，到底给免疫系统传递了什么好消息？

如果说PD-L1检测是看肿瘤细胞有没有穿上“隐身衣”（PD-L1蛋白），那么TMB检测就是在看肿瘤细胞内部是不是“漏洞百出”。TMB，全称肿瘤突变负荷，简单理解就是肿瘤细胞里基因错误的多少。基因错误越多，产生的异常蛋白质（新抗原）就越多。这些新抗原对免疫系统来说，就像一张张全新的“通缉令”，更容易被免疫T细胞识别并发动攻击。免疫治疗药物（如PD-1抑制剂）的作用是解除T细胞的“刹车”，而高TMB则提供了大量可供识别的“靶子”。两者结合，理论上能产生更强的抗肿瘤效应。所以，TMB高是一个独立于PD-L1的、强有力的疗效预测生物标志物，它传递的核心信息是：这个肿瘤可能对免疫治疗更敏感。

关键问题来了：PD-L1阴+TMB高，疗效证据在哪里？

理论归理论，有没有实实在在的数据支持呢？答案是肯定的。一项名为KEYNOTE-158的II期篮子试验结果具有里程碑意义。该研究专门评估了帕博利珠单抗（一种PD-1抑制剂）在多种晚期实体瘤（包括小细胞肺癌、宫颈癌、胆道癌等）中的疗效，这些患者的一个共同特征是TMB高（≥10 mut/Mb）。研究结果显示，无论PD-L1表达状态如何，高TMB患者的总缓解率显著优于低TMB患者。在非小细胞肺癌领域，一些回顾性分析和真实世界研究也观察到类似趋势：部分PD-L1阴性甚至低表达的患者，如果伴有高TMB，仍然能从免疫治疗，尤其是免疫联合化疗中获益。这些证据逐渐让医生认识到，“PD-L1阴性，但TMB高，还能用免疫治疗吗？” 这个问题，在特定癌种中，答案正在向“可以尝试”倾斜。

别只看单项！还有哪些“队友”会影响治疗决策？

临床决策从来不是单打独斗。除了PD-L1和TMB，医生手里还有几张重要的“牌”。微卫星不稳定性（MSI）或错配修复缺陷（dMMR）状态是另一个“王牌”预测标志物，其预测效力通常被认为强于PD-L1和TMB。一个患者如果是MSI-H/dMMR，无论PD-L1和TMB结果如何，都是免疫治疗的明确适应症。此外，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的多少、患者的体能状况（PS评分）、有无自身免疫性疾病基础、肿瘤的病理类型和分期，都是必须权衡的因素。医生就像一位指挥官，需要综合所有生物标志物和临床信息，绘制一幅完整的“战场态势图”，才能制定出最有可能获胜的治疗策略。单纯纠结于PD-L1阴性这一个点，可能会错过全局。

不同癌症，情况可能大不一样！

这一点至关重要。免疫治疗的疗效具有显著的癌种差异性。对于黑色素瘤、非小细胞肺癌等“热肿瘤”，免疫治疗基础较好，“PD-L1阴性，但TMB高” 这个组合可能会让医生更倾向于推荐免疫治疗。例如，在非小细胞肺癌中，高TMB已被证实与免疫联合化疗的生存获益相关。然而，对于某些“冷肿瘤”，即便TMB高，单药免疫治疗的效果可能依然有限，可能需要联合抗血管生成药物、化疗或其他疗法。目前，美国FDA已批准基于TMB-H（≥10 mut/Mb）的泛癌种免疫治疗适应症，但这主要适用于标准治疗后进展、且无更好替代方案的晚期实体瘤患者。在具体癌种的一线治疗中，TMB的地位和阈值仍在探索中。因此，脱离癌种谈论TMB的价值，是没有意义的。

医生做决定时，心里在想些什么？

当一位医生面对一份PD-L1阴性、TMB高的报告时，他的思考是立体的。首先，他会回溯临床证据：这个癌种有哪些相关研究？数据等级如何？是前瞻性临床试验还是回顾性分析？其次，他会评估治疗场景：这是一线治疗还是后线治疗？患者有没有其他更标准或更紧迫的选择？比如，对于伴有驱动基因突变（如EGFR、ALK）的肺癌，靶向治疗永远是优先选项，无论TMB多高。再者，他会权衡风险收益比：免疫治疗可能存在免疫相关性肺炎、肠炎、心肌炎等副作用，对于这位具体患者，其身体状况能否承受潜在风险？预期的获益是否值得冒这个险？最后，患者的意愿和经济承受能力也是不可或缺的一环。医生的决策，是在科学证据、临床经验、患者个体情况三者之间找到的最佳平衡点。

面对这样一份看似矛盾的检测报告，患者和家属可以怎么做？第一，务必与主治医生进行一次深入的沟通。不要只看报告上的“阴性”或“阳性”结论，请医生详细解释每一项生物标志物（PD-L1、TMB、MSI等）在您这个具体癌种中的意义，以及它们组合起来该如何解读。直接提出您的困惑：“PD-L1阴性，但TMB高，还能用免疫治疗吗？” 第二，了解您所在癌种的最新治疗指南和临床研究进展。可以询问医生，目前有没有针对您这种情况的临床试验可以参加。第三，如果情况复杂，可以主动询问是否需要进行多学科会诊（MDT）。让肿瘤内科、病理科、放疗科、胸外科/外科的专家一起讨论，往往能得出更周全的方案。第四，保持开放而理性的心态。生物标志物是重要的路标，但不是唯一的路标。治疗是一个动态过程，初始方案无效或耐药后，仍有调整和尝试新方案的机会。

总而言之，肿瘤治疗已进入“精准时代”，但精准不等于简单的一对一对应。PD-L1阴性合并TMB高，非但不是治疗的死胡同，反而可能揭示了一条依靠肿瘤自身高免疫原性来对抗癌症的路径。最终的方案，一定是基于严谨证据、个体化评估和良好医患沟通的共同产物。