摘要： dMMR/MSI-H肠癌用免疫治疗效果好，但为啥有人没效果？这事儿挺让人困惑的。文章从检测准确性、肿瘤微环境、基因突变、患者自身状态和药物局限性五个角度，掰开揉碎了讲清楚“为什么有些dMMR肠癌对免疫治疗也没效果？”，并给医生和患者一些实用建议，帮你更全面地看待这个“特效”疗法。
一、开头咱们先聊个事儿：不是说dMMR肠癌用免疫治疗“特效”吗，怎么还有人没效果？
诊室里，王先生拿着“dMMR（错配修复功能缺陷）”的病理报告，眉头却紧锁着。医生告诉他，这是个好消息，意味着他很可能从PD-1抑制剂这类免疫治疗中显著获益，甚至实现长期控制。然而，三个月后的复查结果像一盆冷水：肿瘤不但没缩小，反而有进展的迹象。“不是说这是‘特效’标志吗？”他的疑问，道出了许多临床医生和患者共同的困惑。为什么有些dMMR肠癌对免疫治疗也没效果？ 这个问题背后，远非一个简单的“是”或“否”的答案。dMMR/MSI-H（微卫星高度不稳定）状态确实能极大预测免疫检查点抑制剂的疗效，但“预测有效”不等于“保证有效”。疗效的最终实现，是一场由肿瘤细胞、免疫系统、治疗药物以及患者身体共同参与的复杂博弈，任何一个环节出问题，都可能导致预期的“特效”失灵。
二、第1个原因：你的“dMMR”检测，真的万无一失吗？
一切讨论的起点，都建立在检测准确的基础上。临床上判定dMMR，常用免疫组化（IHC）检测MMR蛋白缺失，或用PCR、NGS方法检测MSI状态。但检测本身存在“陷阱”。比如，肿瘤具有异质性，活检取到的组织可能只是肿瘤的一部分，如果这部分恰好是dMMR，而其他部分是pMMR（错配修复功能完整），那么检测结果就不能代表整个肿瘤。这就像盲人摸象，摸到尾巴就以为是绳子。样本处理不当、固定不佳，也可能导致蛋白降解，造成假性缺失的误判。此外，林奇综合征相关的dMMR与散发性dMMR在生物学行为上也可能存在差异。因此，当遇到免疫治疗原发耐药时，回顾并复核最初的检测结果，甚至考虑用不同方法或对不同病灶样本进行再次检测，是首要步骤。确保我们攻击的靶子，确实是那个该被攻击的靶子。
三、第2个原因：肿瘤“微环境”里，是谁在拖后腿？
即使肿瘤细胞确实是dMMR，产生了大量新抗原（好比给免疫系统亮起了“此路不通”的警示灯），但免疫细胞能否顺利抵达战场并发动攻击，还得看肿瘤微环境（TME）的“脸色”。dMMR肿瘤有时会营造一个“免疫荒漠”或“免疫排斥”型的微环境。简单说，就是肿瘤周围缺乏能识别并杀伤它的细胞毒性T细胞浸润。或者，微环境中充斥着大量“帮凶”——如髓源性抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Tregs）、M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。这些细胞会释放各种免疫抑制因子，像一层厚厚的“迷雾”，把前来攻击的T细胞“缴械”或“催眠”，让它们失去功能。另外，肿瘤细胞高表达其他免疫抑制分子，如LAG-3、TIM-3等，构成了PD-1/PD-L1之外的“备用刹车”系统。所以，为什么有些dMMR肠癌对免疫治疗也没效果？ 很可能是因为PD-1/PD-L1这个主刹车被松开了，但其他刹车还紧紧踩着，或者通往肿瘤的道路根本就被堵死了。
四、第3个原因：除了MMR，这些“坏分子”也在捣乱！
dMMR是主角，但肿瘤的基因组里可能还藏着其他“反派角色”，它们会直接破坏免疫攻击的关键环节。例如：
- JAK1/2基因功能缺失突变：干扰素γ信号通路是免疫细胞攻击肿瘤的核心通讯渠道。JAK1/2突变会使肿瘤细胞对干扰素γ的信号“装聋作哑”，无法上调抗原呈递相关分子，导致免疫细胞即使兵临城下，也认不出敌人。
- B2M基因突变：B2M是MHC I类分子的重要组成部分，相当于肿瘤细胞向T细胞展示抗原（新抗原）的“托盘”。B2M突变或缺失，会导致“托盘”损坏，即使有再多新抗原，也无法被CD8+T细胞识别，免疫攻击无从发起。
- WNT/β-catenin通路持续激活：这个通路异常活跃，会抑制肿瘤内树突状细胞的招募和功能，而树突状细胞是激活T细胞的“教官”。没有“教官”，T细胞就无法被有效训练和动员去攻击肿瘤。
这些共存基因变异，如同在dMMR这个“高免疫原性”基础上，又安装了多把“防盗锁”，让免疫治疗这把“钥匙”难以打开全部防线。
五、第4个原因：你的身体“底子”，准备好了吗？
患者的全身免疫状态是疗效的基石。长期使用大剂量糖皮质激素或其他免疫抑制剂，会系统性压制免疫功能。肠道菌群被称为免疫治疗的“隐形盟友”，其组成和多样性对疗效有显著影响；抗生素的不当使用可能破坏菌群，降低疗效。患者的体能状况（PS评分）差、伴有未控制的全身感染、严重的营养不良或肝肾功能不全，都可能影响药物代谢和免疫系统正常运作，导致治疗无法起效或耐受性差。此外，高龄带来的免疫衰老（Immunosenescence），也可能使免疫系统对治疗的反应变得迟钝。因此，评估免疫治疗，不能只看肿瘤的“标签”，还要看承载肿瘤的这具身体，是否具备打赢这场“免疫战争”的基本条件。
六、第5个原因：PD-1/PD-L1抑制剂，不是唯一的“钥匙”
目前临床最常用的是PD-1/PD-L1单抗，它们作用在免疫应答的“效应阶段”，即松开T细胞上的刹车。但免疫反应是一个包含抗原释放、呈递、启动、浸润、识别、杀伤等多个环节的循环（癌症-免疫循环）。如果问题出在更上游的环节，比如抗原释放不足（尽管dMMR通常释放充足）、抗原呈递缺陷（如前述B2M突变）、或T细胞启动失败，那么单纯作用于PD-1/PD-L1这个下游节点，就可能“鞭长莫及”。这也部分解释了为什么有些dMMR肠癌对免疫治疗也没效果？ 因为当前的药物作用机制，可能没有覆盖到该患者肿瘤免疫逃逸的核心弱点。肿瘤可能通过PD-1/PD-L1以外的其他主要或次要检查点通路实现逃逸。
七、医生和患者现在该怎么办？3个不能忽略的步骤
面对可能的无效，被动等待不可取，主动厘清原因才是关键。
1. 复核与深化检测：当疗效不佳时，应回顾初始dMMR/MSI检测的可靠性。条件允许下，可对原发或进展部位进行再活检，进行更全面的基因组测序（如大Panel NGS）。这不仅能确认MMR状态，还能系统排查是否存在JAK1/2、B2M、POLE等影响疗效的关键共突变，并分析肿瘤突变负荷（TMB）的具体数值。
2. 全面评估免疫微环境：通过多色免疫组化或转录组测序等技术，分析肿瘤组织中免疫细胞的组成、分布和功能状态。明确是“免疫荒漠”、“免疫排斥”还是“免疫炎症”型，这为后续是否联合其他疗法（如抗血管生成药物、溶瘤病毒、局部放疗等来改善微环境）提供直接依据。
3. 个体化综合治疗策略：不要固守单药免疫治疗。根据检测发现的耐药机制，探索联合治疗的可能性。例如，针对免疫抑制微环境，可联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）或针对其他免疫检查点（如CTLA-4、LAG-3）的抑制剂；针对特定通路异常，可考虑联合相应的靶向药物或化疗。同时，优化患者全身状态，如维护肠道菌群、加强营养支持、控制合并症，为免疫治疗创造最佳的内环境。
八、最后说几句：面对“无效”，我们还有哪些新希望？
承认部分dMMR肠癌对免疫治疗原发耐药，并非否定这一里程碑式疗法的价值，而是为了更精准地使用它，并推动疗法向前发展。未来的方向是清晰的：更精细的分子分型将帮助我们区分出dMMR肠癌中不同的免疫亚型；基于多组学检测的个体化联合治疗方案将成为主流，比如免疫联合放疗、化疗、靶向、新型免疫激动剂的“鸡尾酒”疗法；针对JAK/STAT、WNT等耐药通路的药物正在研发中；过继性细胞免疫治疗（如TIL疗法、TCR-T疗法）可能绕过某些耐药机制，直接输送“精兵”到战场。对患者而言，理解为什么有些dMMR肠癌对免疫治疗也没效果？ 的意义在于，建立合理的预期，积极配合医生进行精准的检测和评估，在遇到挫折时不轻易放弃，而是转向更有针对性的下一线选择。科学正是在解答一个又一个“为什么”的过程中，不断拓宽生命的边界。
