摘要： 免疫治疗为许多癌症患者带来了希望，但耐药问题却常常成为拦路虎。这篇文章不谈空泛概念，直接聊清楚肿瘤细胞和微环境是怎么“耍花招”导致耐药的。从抗原丢失到信号通路异常，理解这些分子机制，才能明白为什么TMB、MSI等检测如此关键，并为克服耐药找到真正的方向。
开篇：为什么“神药”也会失灵？聊聊免疫治疗耐药这件事
免疫检查点抑制剂，比如大家熟知的PD-1/PD-L1抗体，已经改变了晚期肿瘤的治疗格局。但一个无法回避的现实是：只有一部分患者能从中长期获益，即便是最初有效的患者，也有相当一部分会在治疗一段时间后出现疾病进展。这背后，就是复杂的免疫治疗耐药的分子机制在起作用。耐药不是简单的“药没用了”，而是一场肿瘤细胞与人体免疫系统之间动态博弈的结果。肿瘤细胞为了生存，进化出了多种精妙的策略来逃避免疫攻击。理解这些策略，是寻找克服耐药方法的第一步。
肿瘤自己“变脸”了：抗原丢失与呈递缺陷，PD-1抑制剂还怎么找目标？
我们可以把免疫治疗想象成一场“通缉”行动：免疫T细胞是警察，肿瘤细胞表面的新抗原（由基因突变产生）是通缉犯的“脸部特征”。PD-1抑制剂的作用是解除对T细胞的“手铐”，让它们能去识别并攻击这些“通缉犯”。
但肿瘤细胞非常狡猾。一种经典的耐药机制就是“变脸”——让T细胞找不到目标。这主要通过两种方式实现：
第一，抗原丢失。肿瘤细胞在免疫治疗的选择压力下，那些表达强免疫原性新抗原的细胞被清除掉了，而原本不表达或低表达这些抗原的细胞克隆则存活下来并增殖，成为优势群体。这就好比通缉犯整容换了一张脸，警察手里的旧照片没用了。这也是为什么肿瘤突变负荷（TMB）高的肿瘤，理论上对免疫治疗更敏感，因为“脸部特征”多，不容易全部丢失。
第二，抗原呈递通路缺陷。即使肿瘤细胞内部存在突变蛋白（新抗原），也需要通过一个叫做“主要组织相容性复合物”（MHC，在人类中称为HLA）的“展示架”把抗原片段呈递到细胞表面，T细胞才能识别。肿瘤细胞可以通过使HLA基因沉默、或破坏抗原加工呈递通路中的关键蛋白（如β2-微球蛋白），让这个“展示架”失效。内部有“犯罪证据”，但就是不展示出来，免疫系统自然无从下手。这种机制与微卫星高度不稳定（MSI-H）肿瘤的耐药密切相关，因为MSI-H肿瘤虽然突变多，但如果抗原呈递通路坏了，再多突变也无法被免疫系统识别。
肿瘤微环境“拉偏架”：免疫抑制细胞与因子如何筑起“铜墙铁壁”？
肿瘤细胞不仅自己“变脸”，还会改造周围的生存环境，打造一个对自己有利、对免疫细胞极度不友好的“堡垒”。这个堡垒就是肿瘤微环境。
在这个微环境里，肿瘤细胞招募了大量“帮凶”——免疫抑制性细胞。比如调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（M2型TAMs）。这些细胞会分泌各种抑制性因子，像白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）等，直接抑制效应T细胞的功能，或者消耗掉T细胞生存必需的氨基酸（如色氨酸）。
更关键的是，这个微环境可能形成一个物理和化学屏障。异常的肿瘤血管导致血流不畅、缺氧，而缺氧环境会诱导肿瘤细胞高表达PD-L1，同时促进更多抑制性细胞聚集。细胞外基质过度沉积形成致密的结构，物理上阻挡T细胞浸润到肿瘤内部。你可以想象，即便PD-1抑制剂解除了T细胞的“手铐”，但这些T细胞要么在堡垒外被“劝退”（抑制），要么根本挤不进堡垒的大门（无法浸润）。这是免疫治疗耐药的分子机制中，与肿瘤细胞自身特性同等重要的外部因素。
3条信号通路出问题：为什么免疫细胞就是冲不进去？
除了上述“目标丢失”和“环境压制”，T细胞自身功能的耗竭或失调，是耐药发生的直接内部原因。这背后涉及几条关键的细胞内信号通路。
干扰素-γ（IFN-γ）信号通路扮演着“双刃剑”角色。一方面，T细胞释放的IFN-γ是杀伤肿瘤的关键武器；另一方面，肿瘤细胞在长期IFN-γ暴露下，可能通过激活JAK/STAT通路，上调更多的免疫抑制分子（如PD-L1），并促进对IFN-γ信号产生抵抗，形成负反馈循环。这导致T细胞的攻击信号失效。
T细胞受体（TCR）信号通路和共刺激信号通路的异常，则让T细胞从“源头”上失去了活力。持续的抗原刺激会导致T细胞耗竭，其表面表达大量抑制性受体（如TIM-3， LAG-3等），而激活所需的共刺激信号（如CD28）却不足。此时的T细胞即使没有PD-1的束缚，也已经是“疲惫之师”，无法有效增殖和执行杀伤功能。
代谢通路的竞争也不容忽视。肿瘤微环境中，肿瘤细胞和免疫细胞会争夺葡萄糖、氨基酸等营养。肿瘤细胞的快速增殖往往占尽代谢优势，导致浸润的T细胞处于“饥饿”状态，能量不足，功能自然受损。这些信号通路层面的紊乱，共同构成了T细胞功能障碍的复杂网络，是耐药发生的执行环节。
我们的应对策略：耐药后，路该怎么走？
面对如此复杂的免疫治疗耐药的分子机制，临床上的应对策略必须基于精准的检测和机制理解。盲目换药或继续使用原方案往往无效。
首要步骤是尽可能进行再活检。对耐药后的肿瘤组织进行病理学和基因组学分析，可以明确具体的耐药类型。是抗原呈递机制缺陷？还是出现了新的免疫抑制微环境？通过检测HLA表达、T细胞浸润程度、以及包括PD-L1在内的多种免疫相关标志物，可以大致区分是“免疫原性丢失”型还是“免疫豁免/沙漠”型耐药。
基于分型的联合治疗是核心方向。对于免疫微环境抑制强的患者，可以考虑免疫治疗联合抗血管生成药物（改善微环境缺氧和血管异常）、联合针对其他免疫检查点的药物（如CTLA-4、TIM-3抑制剂）、或联合溶瘤病毒等重塑免疫微环境。对于抗原丢失或呈递缺陷的患者，联合可诱导肿瘤细胞免疫原性死亡的疗法（如某些化疗、放疗、靶向药）或新兴的肿瘤疫苗、T细胞受体工程化T细胞（TCR-T）疗法，可能是重新唤醒免疫应答的关键。
此外，治疗过程中的动态监测也愈发重要。利用循环肿瘤DNA（ctDNA）进行外周血基因检测，可以无创地监测克隆演变，早期发现可能导致耐药的基因改变，为及时调整治疗策略提供线索。
总之，免疫治疗耐药并非终点，而是一个需要深入探究其背后生物学原因的新起点。只有系统性地剖析肿瘤细胞、微环境和免疫系统三者互动的失衡点，才能设计出下一阶段有效的个性化治疗方案，让免疫治疗这场“持久战”取得最终胜利。
