定义
RET融合是指在基因组DNA水平上，RET基因与其他基因发生融合，形成一个异常的基因产物。RET基因是编码一种酪氨酸激酶受体的基因，其正常功能涉及细胞生长和分化的调控。RET基因融合通常是由染色体易位或基因内部的重排引起，导致RET基因与另一个基因的部分序列合并，产生一个具有异常功能的融合蛋白，这种蛋白可能具有持续激活状态，从而促进肿瘤的发展。
分类
RET基因融合可以根据其伴侣基因（fusion partner）的不同而分类。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，最常见的RET融合类型是KIF5B-RET，此外还有CCDC6-RET等。在甲状腺髓样癌中，最常见的是MAML2-RET融合。
形成机制
RET融合的形成通常是由染色体结构异常引起的，如易位（translocation）或倒位（inversion）。这些结构异常导致RET基因与其他基因的序列相邻，使得它们在转录过程中被合并成一个连续的mRNA分子，进而翻译成融合蛋白。这种融合蛋白可能具有增强的酪氨酸激酶活性，导致细胞信号传导异常，促进细胞增殖和存活，最终可能引发肿瘤。
分子机制
分子机制上，RET融合蛋白的异常激活可能通过多种途径促进肿瘤发展：
- 增强酪氨酸激酶活性：融合蛋白可能具有更高的酪氨酸激酶活性，导致下游信号通路持续激活。
- 改变蛋白稳定性：融合可能导致RET蛋白的稳定性增加，使其在细胞内持续存在，从而持续激活下游信号。
- 改变细胞表面定位：融合蛋白可能改变其在细胞膜上的定位，使其更容易被激活。
- 荧光原位杂交（FISH）：适用于检测特定的染色体易位，需要特定的探针。
- 逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）：适用于检测已知的融合类型，需要设计特异性引物。
- 二代测序（NGS）：适用于广谱的融合检测，可以同时检测多个基因和融合类型。
- ClinVar：提供关于遗传变异的临床意义的数据库。
- COSMIC：提供关于癌症基因变异的综合数据库。
- ClinGen：提供关于遗传变异临床解读的专业数据库。
检测方法
检测RET融合的技术方法包括荧光原位杂交（FISH）、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）、二代测序（NGS）等。这些方法各有优势和局限性，适用于不同的临床和研究场景。
适用平台
致病性判读
评估RET融合的致病性需要综合考虑多个因素，包括融合蛋白的功能、临床表现、家族史等。相关的数据库和判读标准包括ClinVar、COSMIC、ClinGen等，它们提供了关于特定变异的临床意义和功能影响的信息。
相关数据库
判读标准
判读标准通常基于变异的功能影响、人群频率、家族史、临床表型等多个因素。高级别的致病性判读需要多个证据支持。
临床意义
RET融合在遗传病诊断中具有重要意义，因为它可以帮助识别遗传性癌症综合征的风险。在肿瘤检测中，RET融合的检测对于指导治疗决策至关重要，因为RET融合阳性的患者可能对特定的靶向治疗药物如RET抑制剂有响应。
常见问题
FAQ: RET融合与RET突变有什么区别？
RET融合是指RET基因与其他基因融合，形成一个异常的融合蛋白，而RET突变是指RET基因序列中的单个核苷酸改变，可能导致蛋白质功能的改变。两者都可以导致RET蛋白的异常激活，但机制不同。
FAQ: RET融合在哪些癌症中更常见？
RET融合在非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺髓样癌中较为常见。在NSCLC中，RET融合的发生率约为1-2%，而在甲状腺髓样癌中，RET融合的发生率约为10-20%。
FAQ: 检测RET融合需要什么样本？
检测RET融合通常需要肿瘤组织样本，包括手术切除的肿瘤组织、活检样本或细胞学样本。在某些情况下，液体活检（如血液样本）也可以用于RET融合的检测。
FAQ: RET融合阳性的患者如何治疗？
RET融合阳性的患者可能对特定的RET抑制剂有响应。目前，已有一些RET抑制剂被批准用于治疗RET融合阳性的非小细胞肺癌和甲状腺癌患者。治疗方案应由专业医生根据患者的具体情况制定。
FAQ: 为什么需要进行RET融合的检测？
进行RET融合的检测可以帮助识别那些可能从靶向治疗中获益的患者，从而实现精准医疗。此外，对于有遗传性癌症风险的患者，RET融合的检测也有助于早期诊断和预防。
