摘要： 很多RET融合阳性的肺癌患者都问过：我能用PD-1免疫治疗吗？效果好不好？这篇文章就从真实病例说起，帮你理清思路。我们会聊聊为什么单用免疫治疗效果可能不理想，哪些情况下可以尝试，以及靶向药和免疫药到底该怎么选。如果你或家人是RET阳性患者，正在考虑免疫治疗，这些信息很关键。
王先生确诊肺腺癌时，基因检测报告上“RET融合阳性”让他松了一口气，毕竟有对应的靶向药。但同时，病友群里关于PD-1免疫治疗“神效”的讨论又让他心动不已。他拿着报告问医生：“我是RET阳性患者，免疫治疗有效吗？能不能和靶向药一起用？” 这个疑问非常典型，也触及了当前肿瘤精准治疗中一个复杂的交叉点。对于RET阳性患者，免疫治疗有效吗这个问题，答案并非简单的“是”或“否”，而是需要深入分析肿瘤的生物学特性。
先弄明白：RET阳性，到底是个什么情况？
RET基因融合是一种驱动基因突变，在非小细胞肺癌中约占1%-2%，在甲状腺髓样癌等癌种中也常见。你可以把它想象成癌细胞的一个“主开关”，一旦这个开关被异常打开（融合），就会持续发出“生长”信号，让癌细胞高度依赖这条通路存活和增殖。这类肿瘤通常被称为“致癌基因成瘾性”肿瘤。
从免疫微环境的角度看，这类由单一强驱动基因“驱动”的肿瘤，常常表现出所谓的“免疫荒漠”或“免疫排斥”表型。简单说，就是肿瘤周围缺乏足够的免疫细胞（特别是杀伤性T细胞）浸润，或者存在一些抑制免疫细胞功能的因素。这是因为，肿瘤的生长主要靠RET信号通路，而不是靠积累大量新抗原（一种能被免疫系统识别的“异物标志”）来逃避免疫监视。因此，这类肿瘤的免疫原性通常较弱，这为理解其免疫治疗效果埋下了伏笔。
关键问题来了：RET阳性患者，免疫治疗有效吗？
回顾现有的临床研究和真实世界数据，对于不经过筛选的RET融合阳性晚期非小细胞肺癌患者，单独使用PD-1/PD-L1抑制剂等免疫检查点抑制剂，客观缓解率普遍偏低，通常低于20%。一些研究甚至提示，其疗效可能差于没有明确驱动基因突变（即驱动基因阴性）的患者群体。
这背后的核心原因，与上一节提到的肿瘤特性直接相关。免疫治疗（如PD-1抑制剂）要发挥作用，需要满足几个基本条件：肿瘤内有免疫细胞（T细胞）、这些T细胞能被肿瘤抗原激活、同时又被PD-1/PD-L1等“刹车”信号抑制。而RET驱动型肿瘤，往往第一步就出了问题——T细胞浸润不足，免疫微环境“冷”。PD-1抑制剂如同松开T细胞的“刹车”，但如果肿瘤附近根本没有多少“车”（T细胞），松刹车的效果自然有限。因此，直接回答“RET阳性患者，免疫治疗有效吗”，在多数情况下，单药免疫治疗的预期效果并不乐观。
为什么效果可能打折扣？这3个原因是关键
疗效相对有限的现象，可以从以下几个生物学层面解释：
第一，肿瘤突变负荷（TMB）通常较低。RET融合多发生于不吸烟或轻度吸烟的年轻患者，这类肿瘤的基因组相对稳定，由基因突变产生的新抗原数量较少。而新抗原是激发机体抗肿瘤免疫反应的“火花”。火花少，免疫系统被点燃的难度就大。
第二，PD-L1表达水平多变且预测价值不明确。与EGFR突变类似，RET融合阳性患者的肿瘤细胞PD-L1表达可以是阳性，也可以是阴性。但关键点在于，即使PD-L1高表达，也未能像在驱动基因阴性患者中那样，成为预测免疫治疗疗效的可靠指标。这可能是因为其PD-L1的表达是组成性的（由驱动基因信号导致），而非适应性（由免疫反应诱导产生），意义不同。
第三，免疫抑制性微环境。除了缺乏T细胞浸润，一些研究提示这类肿瘤微环境中可能存在更多的调节性T细胞（Tregs）、肿瘤相关巨噬细胞（M2型）等抑制性免疫细胞成分，构成了不利于免疫攻击的屏障。
别灰心！这两类RET阳性患者，或许可以试试免疫治疗
尽管总体数据不突出，但并不意味着所有RET阳性患者都与免疫治疗无缘。在特定亚群中，仍可能观察到疗效。
一类是肿瘤突变负荷（TMB）高的患者。虽然RET阳性整体TMB偏低，但个体存在差异。如果通过基因检测发现TMB较高（例如≥10 muts/Mb），意味着肿瘤产生了相对较多的新抗原，免疫系统识别和攻击肿瘤的基础更好，此时尝试免疫治疗获得响应的可能性会增加。
另一类是PD-L1高表达且伴有其他有利因素的患者。虽然PD-L1单独预测价值有限，但如果患者同时具有高TMB、或肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）丰富等特征，PD-L1高表达可能成为一个积极的参考因素。此外，对于极少数合并了高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的RET阳性患者（这种情况极为罕见），免疫治疗则可能是高效的选择，因为MSI-H/dMMR本身就是免疫治疗的优势标志物。
顺序很重要：先靶向药，还是先免疫治疗？
当存在高效、特异性强的靶向药物时，治疗策略的选择必须优先考虑疗效和生存获益的最大化。对于RET融合阳性晚期非小细胞肺癌，一线标准治疗是使用选择性RET抑制剂（如塞普替尼、普拉替尼）。这些药物的客观缓解率高（约70%-80%），中位无进展生存期显著优于传统化疗，甚至也优于免疫治疗在该人群中的数据。
因此，在治疗顺序上，权威指南均推荐优先使用RET靶向治疗。将免疫治疗前置或与靶向药联合使用，目前缺乏充分证据支持，且需警惕潜在的叠加毒性风险，尤其是间质性肺炎、肝毒性等。临床上曾观察到EGFR/ALK靶向药与免疫药联用导致严重不良反应增加的情况，这为RET靶向药的联合应用敲响了警钟。当前，免疫治疗在RET阳性人群中的角色，更多是在后线，即靶向治疗及化疗失败后，且患者体能状态良好、具备前述可能有利的免疫特征（如高TMB）时，作为一种可谨慎考虑的选项。
给RET阳性患者的真心话：治疗路上，这几点一定要知道
面对RET阳性患者，免疫治疗有效吗的困惑，首要任务是建立精准的治疗决策框架。第一，确诊后务必进行完整的分子检测，明确RET融合亚型，并同步获取PD-L1表达、TMB甚至MSI状态等信息，为全病程管理储备数据。第二，坚定将高效RET靶向治疗作为一线治疗的基石，这是目前最明确的生存获益路径。第三，若考虑后线使用免疫治疗，应与主治医生深入评估潜在的获益标志物（TMB、TILs等），并充分权衡利弊。第四，密切关注临床研究进展。针对“免疫冷肿瘤”的转化策略，如靶向药与免疫药、抗血管生成药的联合，或新型免疫疗法的探索，正在临床试验中进行，符合条件的患者参与临床试验是获得前沿治疗的重要途径。
总而言之，肿瘤治疗已进入“分而治之”的精准时代。RET阳性是一个明确的靶向治疗优势人群，免疫治疗在其中扮演的角色相对有限且需精细筛选。患者和家属应与医疗团队充分沟通，基于全面的分子图谱和临床特征，制定个体化的、循序渐进的科学治疗策略，避免被泛化的“神药”宣传所误导。
